《2666》的五部分讲述了五个独立又彼此呼应的故事。第一部分“文学评论家”，讲述四位来自欧洲不同国家的文学评论家，因共同喜欢并研究德国作家阿琴波尔迪而成为好友。当他们得知失踪多年的阿琴波尔迪曾现身墨西哥圣特莱莎后，其中三人决定前往寻找。第二部分“阿玛尔菲塔诺”是举家迁居圣特莱莎的智利教授的故事。他也是文学评论家们寻人之旅的向导，正在一天天接近神经错乱的边缘。第三部分“法特”，是被派往圣特莱莎采访拳击比赛的纽约记者的故事。当得知这座边境城市正接连发生骇人听闻的女性被害案件后，他试图进行报道，却发现困难重重。第四部分“罪行”，一篇接一篇令人惊心的犯罪记录，如档案般呈现1993—1997年间发生在圣特莱莎的残杀女性案件。绝大多数命案未被破获，也无人能阻止杀害继续发生。第五部分“阿琴波尔迪”，回归开篇引入的神秘作家，从“二战”前的德国到1990年代罪案频发的圣特莱莎，详尽描绘阿琴波尔迪一生的传奇经历。